自1858年5月湘军攻克九江后，9月21日攻陷吉安，10月15日包围南京门户——安庆城，11月合肥三河惨败使湘军受到重挫。而后曾国藩和湖北巡抚胡林翼，督率5万湘军主力东下，由道员曾国荃率陆师8000人，会同提督杨岳斌水师4000人，对安庆实施了长达两年的围困。1860年2月，钦差大臣和春指挥江南大营清军攻占江浦九别洲，第五次合围南京城，干王洪仁玕与忠王李秀成商定，采取“围魏救赵”之策，解救京围。3月，李秀成率2万余人由皖南入浙，佯攻杭州，诱使江南大营先后分兵1.3万余人前往援救。当清军援兵抵达杭州时，李秀成便连夜疾驰北返，部署兵力回救南京。
二次鸦片战争——四股势力纵横交错
4月下旬，各路太平军进抵南京外围，陈玉成也率部自江北来会。5月2日，太平军对江南大营发起总攻，清军至6日溃败，钦差大臣和春等逃往镇江，江南大营再次被摧毁（清军由于粮饷不济，45天才发月饷，兵勇不肯力战）。二破江南大营后，南京高层对战略方向进行讨论。英王陈玉成主张回师上游，援救被湘军围攻的安庆；侍王李世贤主张攻打浙江、福建。而总理朝政的干王洪仁玕和忠王李秀成，力主攻打苏南并夺取上海，称“一俟下路既得，即取百万买置火轮二十只沿江上取”。洪秀全乃命忠王、侍王、英王东征苏锡常，限期一月夺取上海，然后解安庆之围。
上海自1843年开埠后，已经发展成为“洋货百物辐辏”的中国第一大港。一旦太平军夺取这个长江出海口，不但可以截断清廷南北漕运命脉，更可凭借口岸便利，发展与西洋各国贸易，获取稳定的军火武器和经济利益。然而这只是太平军一厢情愿的想法。欧美国家在上海拥有巨额利益，岂会轻易拱手让人？太平军东征上海，成为其与欧美国家关系破裂的关键因素，并招致后来的败亡。1860年5月15日，李秀成率大军由南京出发，连占江苏句容、丹阳、常州。手握十万重兵的两江总督何桂清，竟然弃城逃往上海。5月26日，陈玉成攻占扬州，钦差大臣和春于溃逃中自杀。6月2日李秀成攻占苏州，建立苏福省，并派兵攻占青浦、嘉定、松江、嘉兴等上海外围县城，形成包围之势。此时上海守城清军仅有4000人。
由于英法租界外侨云集，上海已成为利益攸关的必守之地。因此英法两国一面在中国北方与清廷开战，一面却在上海和清廷地方官员合作。5月26日，应江苏巡抚薛焕、苏松太道吴煦、上海知县刘郇膏请求，英国公使普鲁斯、法国公使布尔布隆联名发布通告，表示将以武力保护上海租界和县城，次日，法军200人进驻城外董家渡，英军则守卫城西和通往苏州的大路。6月2日，得知苏州失守，吴煦又致书法国驻军司令孟斗班，希望法军协防嘉定、太仓、昆山等地，并资助美国人华尔招募洋枪队（百余人的外国雇佣军）。此外，租界外国侨民还自发组织了“万国商团”，由军官指导训练。但英、法两国此刻还不愿放弃“中立”立场，只愿协防上海，而不愿深入攻击。于6月底赶到上海的英国全权特使额尔金、法国全权代表葛罗，旋即下令法军300人驻扎上海县城中城隍庙，协防东门、北门，另派25人驻城外徐家汇，以保护法国人建立的徐家汇天主堂；英军900人则守卫上海西门、南门，全军1200余人，包括法国海、陆军，英国皇家陆战队和锡克雇佣兵，由英国军官卡恩尼克统一指挥，此外，黄浦江上还有英国“红隼”号炮舰、法国“香港”号兵轮和几艘炮艇巡弋。英、法两国守城期间军费，均由上海著名富商、四明公所董事、捐纳候补道杨坊筹措（杨坊的女儿嫁给了华尔）。
1860年6月8日，面对江南危急情势，咸丰帝下旨将两江总督何桂清革职查办（后判斩立决），由曾国藩代理两江总督（加兵部尚书衔），命左宗棠随军襄办军务。左宗棠不久即回湖南招募六千湘勇。6月23日，美国传教士海雅西等三人自上海访问苏州，和忠王李秀成进行了会谈。6、7月间，英国传教士艾约瑟等5人也抵达苏州。由于忠王不懂国际大势，误以为和太平天国同样信奉上帝的欧美各国，也与他们一样由官员兼任传教任务，把传教士当作“外国文官”，并兴奋地派人上奏天王洪秀全，报告“洋人来降”，并请求曾在香港居住多年、和洋人有交往的洪仁玕前来苏州；产生了利用外国人为内应，和平进驻上海的企图。自6月至8月，忠王、干王多次托传教士带信给各国公使，希望它们支持、至少不干涉太平军进驻上海，由于在此期间从上海前来苏州等地做军火和其它生意的外国人络绎不绝，其中颇有随口对太平军表示赞赏的，这更让忠王等觉得洋人对太平军至少没有恶意。
上海危急——曾国藩实授两江总督
而在上海的英法等国官员，出于本国利益考虑，对太平军种种友好表示一概不予理睬，甚至连干王、忠王的信函也不许拆阅。英国驻上海领事密迪乐因拆阅忠王来函，被公使普鲁斯训斥，并最终被调离上海。显然，太平军对英法各国政策的了解，与实际情况有相当大的差异。1860年7月15日，松江太平军陆顺德部，进攻上海七宝镇，并通告不侵犯上海外国人，但遭到民团阻击，被迫撤退。洋枪队在清军参将李恒嵩部配合下，乘虚袭占松江县城。松江陷落打乱了太平军的既定战役部署。太平军只得严守青浦、嘉定二城。8月2日，太平军在青浦城下大破清兵和洋枪队，解除了青浦城的包围，上海大震。8月9日，洋枪队补充98名外国人后再次进攻青浦，又被太平军击败，折损百余人，清军参将李恒嵩差点被俘。江苏巡抚薛焕听到败报后接连向清廷上奏，希望已署理（代理）两江总督的曾国藩，和负责浙江军事的杭州将军瑞昌派兵援助。
在中国北方，8月1日，英法联军在俄国间谍引导下，顺利登陆天津大沽北塘，目标直指天津和北京城。京津与江南同时陷入军事危机。此时的清廷，对外国入侵仍存幻想，认为英法不过谋取利益，不会染指政权；而太平军一旦在江南坐大，清廷必亡。面对江苏巡抚薛焕的求援奏折，8月10日，迫于无奈的咸丰帝，只得实授曾国藩为两江总督（正二品），并封为钦差大臣节制江南各军；希望他设法兼程急进，救援上海。这是曾国藩创立湘军七年来，首次获得总督实权。从品级上来说，早在13年前，曾国藩已是二品礼部侍郎，但二品京官与地方督抚有着天壤之别。两江总督为清代九位封疆大吏之一（仅次于直隶总督），总裁江苏、江西、安徽三省军政财法事宜，只对皇帝一人负责，可谓一人之下，万人之上。而就太平天国和鸦片战争时期的形势而言，两江总督的决策关系国运兴亡。
8月16日，忠王李秀成部自松江、青浦两地同时进军上海。8月18日太平军攻占徐家汇天主教堂，遭到英法军队强烈抵抗，李秀成面颊被弹片击伤。8月23日，北方的英法联军攻占天津城。8月24日，李秀成部进攻上海受阻后，转而进攻浙江嘉兴。咸丰帝命曾国藩保全浙江，再图江苏。此时英法联军正在进攻北京城，湘军主力在太平军纠缠之下，难以北上勤王。僧格林沁的三万蒙古骑兵，成为拱卫北京城的最后屏障。9月21日，清军与英法联军大战北京八里桥，三万蒙古骑兵在洋枪洋炮下死伤过半。咸丰帝只得以北狩为名逃往热河，恭亲王与英法议和。9月25日，胜保奏请派曾国藩、袁甲三等增兵北京。洪秀全受留美学生容闳游说，欲乘英法联军进攻北京之机，命李秀成率兵北图中原。10月13日，英法联军占领北京城。当天，美国传教士罗孝全抵达南京，受到洪秀全热情迎接。10月19日，曾国藩上奏，必要时可派自己或胡林翼带兵北上增援北京。10月26日，中英《北京条约》签署，此后法俄等国陆续与清政府签订条约。欧洲人趁火打劫，终于达到了自己的目的。
安庆之战——湘军打下南京门户
此时的湘军主力，仍然在围攻安庆城。安庆是当时的安徽省会，距南京西南230公里，沿长江而下可直捣南京城，为战略必争之地。自1859年初以来，数万湘军对安庆城的围困已近两年，并挖掘了两道壕沟，一道围城，一道拦截援军。即使上海危急时，曾国藩都没有松懈对安庆的围困。在进攻上海失败后，1860年9月，洪秀全决定转头西进，调集主力，沿长江两岸进行“第二次西征”，陈玉成率军走江北，李秀成、李世贤、杨辅清等率军走江南，约定次年4月合力攻取湖北武昌，以迫使湘军回救，解安庆之围，保障南京安全。1861年3月，陈玉成占领湖北黄州，3月22日，英国领事巴夏礼，自汉口去黄州见陈玉成，阻止太平军进攻武昌。陈玉成部只得于4月下旬返回安徽。李秀成部于6月间才抵武昌外围，得知陈玉成部已先回安徽，加之惧怕湘军来攻，也率部东返浙江，攻占杭州。“合取武昌”调动湘军的计划落空后，解救安庆更为艰难。洪秀全决定增调兵力，直接进攻围困安庆的湘军。5月至8月，太平军三次救援安庆，均被湘军击败。
1861年9月5日，湘军以火药轰塌安庆北门城墙，越壕入城，安庆失陷，守将受天福叶芸来，及其1.6万余名太平军全军覆灭。据史书记载，安庆城被围两年多，粮食告罄已久，守军饥饿难忍，争食人肉，人肉价至50文一两，割新死者肉亦40文一两。城破入贼居，釜中皆煮手足，有碗盛嚼余人指，状极悲惨。后来湘军搜查，只有张朝爵私藏米5石余于屋顶，余处均无颗粒。安庆城破时，临江一面的太平军，皆出南门投江死，西、东、北三门守军，多被湘军截杀。从百花亭跳城逃出者，也被长江水师杀尽。英王陈玉成等各路援军，被阻于湘军后壕之外，当安庆破城时，列队远望，其胆已落，渐渐退去。
安庆失守后，陈玉成退守合肥。1862年初，命陈得才、赖文光等率部赴河南、陕西招兵，身边兵力进一步削弱。5月13日，清军大将多隆阿攻占合肥城，陈玉成率余部数千人北逃至六安寿县，两天后即被团练练总苗沛霖（拥有十几万的苗家军，三次反清，两次变节）设计诱擒，献给钦差大臣胜保。6月4日，陈玉成在河南延津被杀，死时年仅26岁。太平军遭此挫折，西部防线随之瓦解。杭州的李秀成部，在1862年初再次进军上海。时第二次鸦片战争已经结束，英法两国开始与清廷联手清剿太平军。太平军不仅未能攻克上海，反因在东线开辟新的战场，使南京处于东西两面夹击之中。
面对东西线日益险恶的军事形势，躲在南京天王府里的洪秀全，竟然无所作为，沉醉于酒色床榻之中。安庆失守后，洪仁玕、陈玉成革职，朝政复归洪仁发（改封信王）、洪仁达（改封勇王）掌握，开始大封诸王，多达2700余人。而曾国藩则乘机调兵遣将，招募兵勇，做进攻南京的准备。1861年11月20日，因打下安庆而大喜的清政府（慈禧已政变掌权），命曾国藩统辖苏、皖、赣、浙四省军务，所有四省巡抚提督以下各官，悉归节制，权势盛极一时。1862年5月，曾国藩采取“欲拔本根，先剪枝叶”的战略方针，调动湘淮军7万余人，兵分多路，对南京城实施向心攻击。曾国荃、彭玉麟率水陆师2万余人进扎雨花台，从南部威逼南京。南京当局未能乘其立足未稳时即予打击，直至秋末，湘军已深沟高垒，李秀成才奉命率“十三王”的部队约20万人回救，急攻40余日，未能解南京之围。不久，洪秀全又责令李秀成率部取道江北，深入湖北湘军后方，企图迫使南京围敌回救。李秀成部在西进途中受到湘军节节阻截，加之军粮匮乏等原因，进至安徽六安就中途折返，并于1863年6月撤回江南，非但未能调动湘军，反而损失太平军精锐数万。6月12日，石达开在四川大渡河紫打地战败向清军乞降，全军覆没，6月27日在成都被凌迟处死，时年32岁。
太平天国至此，可谓气数已尽。
近代中国的气数，也折腾尽了。
走上资本主义道路的中国，若不能克服资本化带来的政治、经济、社会矛盾，必会崩溃。今天的中国乱像，不过是在重演百年前欧美“资本主义病”。