蒋介石推行的战略很有效，不久，中央苏区芨芨可危。博古、李德只有仓促决定放弃中央革命根据地。红一方面军主力撤退。红一方面军的红一、三、五、八、九军团及教导师和中央机关共86000余人，从江西的瑞金和福建的长汀等地向云都地区集结。而后，南渡贡水，于1934年10月21日开始向西突围。
8万多红军开始了史无前例的长征。但是，目的地何在？他们并不知道。
这支庞大的队伍几乎是把所有能搬的东西都搬走了，笨重的印刷机械和其他机械以及所有认为需要的东西都赫然出现在队列之中。毛泽东讥讽道：“这是叫化子大搬家”。
蒋介石很快就发现红军的行踪，在他的调遣下，各路大军围追堵截。红军一路恶战，损失惨重，到12月1日强渡湘江，蒋介石在这里设重兵把守。“湘江之战”使红军由突围时的8万余人锐减到3万人。它是中央红军长征中战斗空前激烈，损失最为惨重的一战。
长征开始时，任何人都不同毛泽东说话，他显得很孤独，后来他打破沉默，主动去找人谈话。他利用一切可能的机会，抓紧时间，反复阐述自己的意见。毛泽东与王稼祥作为病号躺在担架上随军行动。王稼祥与博古、张闻天、王明都是“从莫斯科回来的”，受共产国际信任重用的“四大金刚”之一。
一路上，毛泽东首先作王稼祥的工作，王稼祥表示，要把博古、李德“轰”下台。毛泽东表示赞同和支持，并要王稼祥活动活动。又通过他争取张闻天的支持，长征途中，他们三人索性一起行军和宿营，日夜反复交谈，对反围剿失败的原因、面临的危险局势、解脱困境的办法，取得了一致的认识。直到进入遵义，他们三人都住在遵义新城同一座楼上。此时，中央的领导核心是博古、李德和周恩来组成的“三人团”，由于毛泽东、张闻天和王稼祥在长征途中形影不离，人们就把他们叫作“新三人团”。博古、李德对此虽然很为不满，认为他们在搞“非组织活动”和“小团体”，但因当时敌情紧迫，内外交困，早已自顾不暇，也只能对他们听之任之了。
形势对红军非常不利，针对博古原先制定的目标是北上，去湘、鄂、黔之交的地方，会合红二、六军团，毛泽东提出反对意见。在路上，毛泽东、王稼祥和洛甫达成一致，在一个合适的机会就召开会议研究军事计划和方针，在匆匆召开的通道会议上，大家默认了这一决定。毛泽东说：我们应该放弃原来的这个计划，改道贵州。毛泽东要求：要改变原定计划，必须召集军委会议，大家统一行动，才好行动。毛泽东显得有些迫不及待。
1934年12月上旬，红军在湖南西南边境的通道县城黎平召开中央军委扩大会议。会上，依然是李德依原定计划，与红二、六军团会合，在湘黔川三省交界的三角地带新建一大片苏区。
毛泽东对李德说：“顾问的意见，本人不敢苟同。请问，华夫同志对当前的敌情是否掌握？”李德对此有些动怒。毛泽东又不紧不慢地说：“我是长时间没有发言权哟，今天心血来潮，想说几句，骨鲠在喉，不得不吐。”
毛泽东继续说：“目前会合萧、贺部队，让野战军喘口气，倒是上策，但能行吗？我们的北面有多少敌人，顾问知道吗？”毛泽东将路上搜集到的全部敌情，一五一十讲给大家听，最后用调侃语气说：“国民党布置的那个口袋，反正我是不去钻的，谁要自投罗网，听便！”
李德一脸不高兴说：“不按原计划办，你们准备到哪里去。”毛泽东说：“黔省防御力量差，野战军可趁机进兵贵州，争取变被动为主动。”大多数同志赞同毛泽东的意见。
当时，毛泽东通过王稼祥等向中央提议：在遵义召开政治局会议，总结检查前一阶段的工作，特别是反“围剿”的失败问题，讨论解决面临的严重局势。毛泽东考虑到政治局委员中有近半数人不在遵义，在遵义的又未必都能支持他的主张，又建议将会议开到红军军团指挥员一级。红军将领中许多是从井冈山到反“围剿”都和毛泽东一起战斗的，他们早对李德、博古的瞎指挥不满，他们参加会议，使毛泽东增加了一批支持者，这就保证了他的主张能在会议上得到多数的支持。
中共红军分三路强渡乌江，1935年1月7日攻占遵义。
1月15日，在遵义召开中央政治局扩大会议，参加会议20人，会议由博古主持，博古首先作了《关于第五次反围剿总结的报告》，他说失败的原因是：一是敌人强大，二是根据地政府各级组织对战争支持不够。周恩来总结了反围剿以来的全部情况，主观上承认自己的错误。说完后，博古用一种温和的语调启发大家，对两个报告有什么看法，请大家讲讲。
会议讨论发言时的第一发重炮，是由张闻天发出的，正是他的发言，不仅第一个旗帜鲜明地批评和否定了博古的总结报告，更严厉指责了李德在指挥上的错误。他的发言使博古、李德感到震惊，也使不少参加会议者感到意外。之所以由张闻天首先发言，正是出于毛泽东的计划安排。会前他就和张闻天、王稼祥共同研究好发言的内容，最初的发言提纲实际是由毛泽东执笔起草的，主要观点论据也都是由他提出的。但是他却不首先发难，再三推荐张闻天在会上放第一炮。张闻天当时在党内的地位虽然略低于博古，其学识影响实际却超过了博古。他与博古同样受共产国际的器重，由他来带头批评博古，就显得更公正有份量，别人听来也更有说服力。
张闻天发言后，毛泽东才发表了自己的意见，看来是对张闻天发言的补充和发挥，实际却是作了归纳概括和结论定性。毛泽东说：“反围剿军事上的错误，主要表现为进攻时的冒险主义、防守时的保守主义和退却时的逃跑主义，其根本原因又是完全脱离实际的‘本本主义’即‘左’倾教条主义。”
毛泽东发言后，王稼祥立即站出来表示支持毛泽东的意见，严厉地批判了博古和李德在军事上的错误领导，并提出要由毛泽东来领导红军。
当时，政治局候补委员凯丰以一种鄙夷不屑的口气冲着毛泽东说：“你懂得什么马列主义？你顶多是看了些《孙子兵法》。”毛泽东紧逼道：“请问凯丰同志，《孙子兵法》究竟有几章？”毛泽东又继续说：“凯丰同志说得好，马克思主义，我确实是门外汉；种田作物，倒算是个行家里手。不及你出国留洋，我是土包子。不过孙子兵法我确实认真研究过，这有什么害处呢？战争规律，古今中外皆然。现在的，不过比古代的内容丰富一些罢了。我们祖宗好的东西，又为什么不可借鉴呢？一定要弄些教条来束缚住我们的手脚？鄙人真有点大惑不解。”
心里本来不太服气的博古，这时也只得低头接受批评，一向“老子说了算”的李德，除了干生气也无言以对。
毛泽东对博古和李德的批评有着明显的不同，对李德可说毫不留情，措词十分尖锐严厉，多处直接指责了他个人。对博古则留有余地，并且对事不对人。毛泽东这样做，使李德完全孤立了，他对此感到十分恼火和委屈。这种处理效果很好，充分显示了毛泽东努力缩小打击面，尽量团结大多数的策略水平和良苦用心。
遵义会议决定，撤销了博古和李德的军事指挥权，接受了毛泽东的一系列建议。实际上实现了他的意图，但是在后来的党内分工时，毛泽东却又极力推举由张闻天来接替博古在中央“总负责”。会议的结果是毛泽东进入了常委班子，会议还决定朱德为“军事指挥者”和“最高军事首长”。
周恩来是党内对于军事指挥下最后决心的负责者。毛泽东本人开始只是党内对于军事指挥的“帮助者”。后来由于战事需要，才成立了由毛泽东、周恩来、王稼祥三人组成的军事指挥小组，毛泽东这才开始成为党和红军实际上的负责人。这表明：毛泽东关于等待和因势利导地稳步前进。正如他当时指挥了“四渡赤水”一样，为了达到目标，不惜迂回曲折。
在遵义会议前后，毛泽东一开始就绕开了政治路线问题，只集中力量解决了当时最迫切的军事路线问题，如果轻易批评甚至否定其政治路线，不仅牵动太大，并且将失去许多人的理解和支持。直到后来延安整风时，才对遵义会议以前的一段的政治路线作出结论。毛泽东为此等待了将近十年。在这一方面，他正是自己所说的既有“坚定正确的政治方向”，又有“机动灵活的战略战术”的典范。
党内斗争的胜利，使毛泽东感到一身轻松，在娄山关，他诗兴大发写下了一首词《忆秦娥》：
西风烈，长空雁叫，霜晨月；霜晨月，马蹄声碎喇叭声咽。雄关漫道真如铁，而今迈步从头越，从头越，苍山如海，残阳如血。
1935年1月19日，部队离开遵义。在毛泽东的指挥下，挥戈东向，长途奔袭，避实就虚，出敌不意，攻敌不备，连战连捷。共歼敌20个团，取得了长征以来第一个重大胜利。
按毛泽东的部署，红军三渡赤水河后，再入川南，佯作北渡长江姿态。蒋介石认为红军已到走投无路的绝境，严令北面的川军在川南加强防堵，急调川、黔三省军阀卫队向红军逼进，令滇军孙渡从毕节北上截击，企图再次对红军合围，聚歼红军于长江南岸。这时蒋介石的全部兵力都已调向川南，然毛泽东率领红军迅速向南渡过乌江，跳出蒋介石布设的包围圈。把蒋部全部甩在乌江以北。然后虚晃一枪，直逼昆明。蒋介石顿时如梦初醒，急命部队掉头西追，打乱了蒋介石的全盘计划。这时，红一方面军的真实意图并不是要攻占昆明，而是分兵三路，向西北方向抢渡金沙江。5月1日，红军先头部队抵达金沙江，经过9天9夜的紧张船渡，全部抢渡完毕。
1935年5月12日，为统一思想、研究渡江后的战略方针，在会理召开政治局扩大会议。
毛泽东在会上说：“遵义政治局会议以后，咱们从一月下旬开始就嚷着要渡江北上，四个月的艰苦转战，今天才达此目的。这四个月，咱们才跑了一两千里吧！在赤水河上转来转去，我看有的部队不只渡了四次，可能渡了七次八次。像这样迂回前进，有没有必要呢？我看大有必要。客观环境需要我们如此嘛。不从实际出发一厢情愿是要吃亏的。我们的战略方针，必须建立在知己知彼上。如果没有这么多的穿插迂回，能打垮王家烈的8个团吗？能打垮吴奇伟的两个师吗？能让老蒋在贵阳惊慌失措吗？”
林彪一直埋怨毛泽东的指挥说：“我们走的尽是‘弓背路’，应该走弓弦路，走捷径。他这样会把部队拖垮的”。林彪给中央“三人小组”写信，要毛泽东下台。毛泽东对林彪说：“你是个娃娃，懂得什么？”
这时，蒋介石在大渡河南岸筑堡，企图凭借天险围歼红军于大渡河南岸地区。毛泽东得知渡河的困难情况，立即决定红军要迅速夺取泸定桥。毛泽东指出：“这是个战略性措施，只有夺取泸定桥，我军大部队才能过大渡河，避免石达开的命运。”
这是一步险棋，毛泽东与蒋介石的斗争，常常是棋高一着，出人意外，绝处逢生。
1935年6月，红一、四方面军在懋功会师时，全部中央红军只剩了一、二万人，四方面军却有七、八万人，全部兵力达10万人左右。毛泽东主张继续北上，建立川陕根据地。
6月26日，中央召开政治局会议，四方面军的领导张国焘自恃人多势壮，态度傲慢，想由他统一指挥全党全军，同时否定中央已定的北上方针，让中央红军都跟他走到川、康、藏边界少数民族地区。否则就要“彻底开展党内斗争”。会议期间，张国焘对遵义会议改组中央是否合法，他认为会议违反党章，是非法的。于是，陈昌浩主张重新改组中央，并以张国焘为总书记。毛泽东等人当然不肯就范。一场党内危机和分裂危险又摆到了毛泽东的面前。
毛泽东不断找张国焘交谈和商讨问题，对他表示十分尊重。因为张国焘是鄂豫皖苏区和川陕苏区的主席。毛泽东就招呼中央机关和中央红军的人，一律称呼张国焘为“张主席”。当时，张国焘伸手要当军委主席，毛泽东考虑到这是个要害职位，便说军委主席已是党内威望很高的朱德，不宜随便撤换，只让周恩来将红军总政委职务让给了张国焘，并且让人马上改称他为“张总政委”，部分地满足了张的权力欲与虚荣心。然张国焘并没有善罢某休，斗争仍在继续。
在过草地前，一、四方面军混合编为左路军和右路军。左路军由张国焘和朱德、刘伯承率领，实际指挥为张国焘。包括红四方面军的红九、三十一、三十三军及红一方面军的红五、九军团及军委纵队的一部组成。右路军由徐向前、陈昌浩和叶剑英带队。包括红一方面军和红一、三军团及红四方面军的红四、三十军团及军委纵队一部，和新成立的红军大学组成。
当越过草地到达巴西一带时，右路军参谋长叶剑英连夜赶回中央报告了张国焘闹分裂的紧急情况；毛泽东为防意外，带中央机关和一、三军团连夜离开驻地。
四方面军参谋长李特骑马赶来，命令四方面军的人都跟他走，“南下吃大米去，不要跟机会主义者北上。”毛泽东反复劝李特，但李特等人的对立情绪很严重。最后毛泽东只好大度地说：“四方面军的同志实在要走也可以，相信将来总有重新会合的一天。”他说，一、四方面军都是红军，都是共产党领导，全是一家人。一家人不打一家人嘛！现在愿意北上的就跟党中央走，愿意南下的也可以跟张国焘走，不过以后还会回来的。当时有人想不通，毛泽东说：“‘捆绑不成夫妻’，他们要走，就让他们去吧，只要他们还是红军，迟早还会走到一起来的。”这样，红一方面和红四方面军终于分裂了。
在此之后，党中央和毛泽东一再致电张国焘，要求他取消南下命令，服从中央命令，转而北上，但张置之不理。10月5日，张在卓木碉成立党中央、中央政府和中央军委，自封为主席，他以中央的名义，通过决议，宣布“毛泽东、周恩来、博古、洛甫应撤销工作，开除中央委员及党籍，并下令通缉”。
事实正如毛泽东所说的那样，南下是没有出路的。到1936年2月，四方面军已由南下时的45个团约8万人，减少到28个团4万人。南下建立根据地的计划失败了。而此时，毛泽东已率中央红军在陕北落脚，建立了根据地。不久，二、四方面军在甘孜会师。经过朱德、任弼时、贺龙等人的斗争，终于迫使张国焘同意四方面军与二方面军一起北上。
10月19日，到达陕北吴起镇，中央红军与刘志丹的二十七军和徐海东的二十五军胜利会师，恢复了红一方面军的番号。长征胜利在即，真正是柳暗花明了。这种久已不见的喜悦，开朗的心情化作一股诗情，使他在越过岷山不久便写下了一首《七律·长征》：
红军不怕远征难，万水千山只等闲。
五岭逶迤腾细浪，乌蒙磅礴走泥丸。
金沙水拍云崖暖，大渡桥横铁索寒。
更喜岷山千里雪，三军过后尽开颜。
在哈达铺，毛泽东看到了阎锡山的部队进攻陕北红军刘志丹部的消息的报纸。这使毛泽东欣喜若狂，一年来红军一直在为寻找新的落脚点而奔波。当时毛泽东提出到陕甘建立根据地。但具体在什么地方，他并不很清楚。而国民党的报纸使他找到了具体的地点——陕北。
在一座关帝庙里，毛泽东召集团以上干部会议，毛泽东风趣地说：“自从去年我们离开瑞金，过了于都河，至今快一年了。一年来，我们走了两万多里路，打破敌人无数次的追、堵、围、剿。尽管天上还有飞机，蒋介石连做梦也想消灭我们，但是我们过来了，过了江西、湖南、广西、贵州、云南、四川，过了金沙江、大渡河、雪山、草地，过了腊子口，现在坐在哈达铺的关帝庙里，安安安逸逸地开会了。这本身是个伟大的胜利。”
在翻过最后一座高峰六盘山时，毛泽东又吟诗一首：
天高云淡，望断南飞雁。不到长城非好汉，屈指行程二万。六盘山上高峰，红旗漫卷西风。今日长缨在手，何时缚住苍龙？
在吴起镇，彭德怀打了一个胜仗，毛泽东以充满喜悦的心情赋诗一首，赠给彭德怀：
山高路远沟深，
大军纵横驰奔，
谁敢横刀立马？
唯我彭大将军！
毛泽东对长征作了总结：“中国红军在一年的时间里，走过几个省两万万以上人口的地区，攻占过62座县城，进行380多次战斗，完成了举世闻名的二万五千里长征。”
红军到达陕北后，阵容大振。西北革命军事委员会成立，毛泽东任主席，周恩来、彭德怀、刘志丹任副主席，统一指挥红军作战。
1935年12月、17日至25日，中共在陕北瓦窑堡召开政治局扩大会议，主要讨论了政治形势和党的策略路线问题，毛泽东在27日作了《论反对日本帝国主义的策略》的报告。之后，根据瓦窑堡会议确定的方针。组织红一方面军的第一、第十五军团为“中国人民红军抗日先锋军”，毛泽东任总政治委员，彭德怀任总司令。1936年2月，先锋军渡过黄河进行东征，毛泽东写了《沁园春·雪》。
蒋介石乘红军立足未稳之际，重新调整部署，组织东北军5个师，对陕北等根据地进行围剿，准备一举消灭红军。
毛泽东选择直罗镇，该战役战果辉煌，共歼国民党一个师又一个团。彻底打乱了国民党进攻陕北的部署，使陕北根据地得到了巩固与扩大。
1936年6月1日，在瓦窑堡成立“中国抗日红军大学”，毛泽东兼政委，林彪任校长。
1936年10月，红一、二、四方面军终于在甘肃静宁以北的将台堡和会宁胜利会师。红军三大主力会师后，1937年1月，中共中央领导机关迁居延安。
1937年3月27日至30日，中共中央在延安召开政治局扩大会议，批评张国焘的错误，作出《关于张国焘错误的决定》，但仍让张国焘担任陕甘宁地区政府副主席职务。
有了一席之地后，使毛泽东更有闲情逸致，可谓兴致勃发，喜不自禁。他又写一首《念奴娇·昆仑》：
横空出世莽昆仑，阅尽人间春色，飞起玉龙三百万，搅得周天寒彻，夏日消溶，江河横溢，人或为鱼龟，千秋功罪，谁人曾与评说。
而今我谓昆仑，不要这高，不要这多雪，安得倚天抽宝剑，把汝裁为三截，一截遗欧，一截赠美，一截还东国，太平世界，环球同此凉热。
此词充分表现了毛泽东的雄心与抱负。
