会议之后，毛泽东回到长沙，开始秘密酝酿筹建中共湖南地方组织工作。1921年10月，湖南省共产党组织正式成立，毛泽东被选为书记。之后，毛泽东又在长沙、安源、衡阳等地，着手建立和发展党的基层组织。
1922年4月29日，毛泽东在衡阳第三师范作讲演，他说：“青年学生对事物有敏锐的感觉，就象湘江的水一样，愈上游愈清澈，愈下游愈混浊。青年人要居上游，头脑清澈，不受任何污浊东西的影响，始终坚持革命的理想，同旧势力作斗争，要团结更多的人为社会主义的远大理想而奋斗，社会主义理想就一定能够实现。”
1922年5月1日，中共湘区委员会正式成立。毛泽东任总工会书记；同年9月11日，毛泽东两次到江西安源煤矿，详细、深入了解工人的情况，准备开辟安源的工作，他认为安源是发展湖南工人运动最重要的重点地区。
为了宣传马克思列宁主义和研讨中国革命问题，毛泽东准备恢复《湘江评论》，或办一个理论性的期刊。经过一个时期的准备，创办了《新时代》月刊。创刊号于1923年4月15日出版，创刊号第一篇文章是毛泽东写的“外力、军阀与革命”，笔逢依然尖刻有力。
1922年6月1日成立全省工人的统一组织——湖南省工团联合会。毛泽东任工团联合会的首任总干事。
与此同时，毛泽东利用创建自修大学的机会，广泛宣传马克思主义基本理论。1923年11月，自修大学和附设的补习学校，被军阀省长赵恒惕以“所倡学说不正，有害治安”为辞封闭。
从1922年下半年到1923年初，在以毛泽东为首的湖南党组织和湖南分部的发动下，先后爆发了安源路矿、粤汉铁路、水口山铅锌矿和长沙泥木工人等一系列的大罢工，掀起了湖南工人运动的高潮。
1923年，京汉铁路“二七”大罢工爆发后，北洋军阀吴佩孚对罢工工人进行镇压。中国工人运动受到打打击，暂时转入斗争低潮。这一年4月，赵恒惕下令通缉“过激派”毛泽东。没办法，毛泽东只好离开湖南，前往广州参加中共“三大”，结束了他“两年工人运动”的生涯。
还在1922年8月，中共中央就在杭州西湖召开特别会议，讨论同国民党联合的形式问题，决定同国民党采取党内合作的形式。西湖会议后，以李大钊、陈独秀为首的一批共产党的重要领导人陆续以个人身份加入国民党。毛泽东也随后加入了国民党。
1923年6月，中共在广州召开了第三次全国代表大会，大会的中心议题是讨论国共合作问题。经过讨论，大家接受了共产国际关于国共合作的决议，决定全体共产党员以个人名义加入国民党，以党内合作的形式实现第一次国共合作。
1924年1月20日至30日，孙中山在广州主持召开了中国国民党第一次全国代表大会。
在这次会议上，有3名共产党员被选进了由24人组成的新的中央执行委员会，有6名共产党员被选进了由16人组成的候补中央执行委员会。其中李大钊以满票当选国民党中央执行委员，毛泽东当选为国民党侯补中央执行委员。
会后，毛泽东作为候补中央委员，被派到上海，参加国民党上海执行部工作，“协调共产党和国民党的行动”，从事国民党在这一地区的改组工作。
1923年，毛泽东出任中共中央局秘书。1924年大部分时间，毛泽东在上海、北京继续担任中共中央局秘书和组织部长职务，兼做国民党上海执行部的工作。
在国共两党的领导人中，绝大多数是各中外名牌大学毕业的，并取得了领导职位。毛泽东则不然，他在省立的师范学校读了5年书后，当过北京大学图书馆的助理员和长沙一所小学的校长。
至1924年底，毛泽东显然已是尽力了，但境况仍没多大改变。因此尽管中共第四次全国代表大会将于1925年1月在上海举行，毛泽东还是决定回湖南老家“养病”。
当毛泽东在实际斗争中研究中国革命的阶级关系，探讨中国革命的基本问题时，农民问题越来越引起了他的关注。
1925年初，毛泽东和妻子杨开慧、儿子毛岸英从湘潭乘船回到了离别多年的故乡——韶山。
回来后，毛泽东即将眼光转向了农民，致力于组织农民运动。他在这儿“烧了一把火”。面对乡亲，毛泽东说：“对付反动派就是要这样，地主土豪、贪官污吏，你不打他是不会倒的。我们不光要把他们打倒，还要跺上一只脚，叫他们翻不得身。”
毛泽东说：“全中国有四亿多人口，富人是这个”，毛伸出左手的小指，“他们只占极少数；穷人是这个”毛泽东又伸出右手的大拇指说：“穷人占百分之九十以上，要是天下的穷人团结起来，组织起来，”说到这里，毛用右手大拇指扳倒左手小指头，“那就一定能够推翻骑在穷人头上的富人。”
毛泽东又告诉大家：在我们国家的西北边境，有个俄国。八年前，在列宁的俄国共产党领导下，工人和农民团结在一起，推翻了皇帝和资本家统治，建设起自由幸福的生活。
有人问毛泽东：“那我们中国能不能学俄国的样子？”毛泽东斩钉截铁地说：“能！当然能！”为了使更多的人接受革命的教育，毛泽东首先想到了办农民夜校，结果夜校办得十分红火，听课的人越来越多。不久，毛泽东在韶山地区又办起了20多所农民夜校。在发展夜校过程中，毛泽东同时又开展组织农民协会的活动。
韶山人，本是一支具有强烈反抗精神的部落。这里贫困，胆大的汉子率领饥民去财主家“吃大户”、“闹平粜”，是一种经常性的斗争活动。
韶山人的性格中就具有石灰岩那种坚硬、细沙般的韧性，黄土泥式的粘性。毛泽东在韶山等地抢大户等造反行动，使得湖南省长赵恒惕惊恐万状，十分恼怒，他发誓：“湖南有毛泽东就没有我赵恒惕。”他密令湘潭团防总局，要他们迅速派兵，捉到毛泽东后，就地正法，清除心腹之患。毛泽东只好离开韶山冲。到哪里去呢？上海是不愿去了，于是，他又去了广州。毛泽东走后，韶山冲即开展轰轰烈烈的农民运动，但不久，韶山冲受到许克祥兵的洗劫。
这一年，毛泽东在长沙写了一首词《沁园春》：
独立寒秋，湘江北去，桔子洲头，看万山红遍。层林尽染，漫江碧透，百舸争流，鹰击长空，鱼翔浅底。万类霜天竞自由，怅寥廊，问苍茫大地，谁主沉浮。
携来百侣曾游，忆往昔，峥嵘岁月稠，恰同学少年，风华正茂，书生意气，挥斥方遒，指点江山，激扬文字，粪土当年万户侯，曾记否，到中流击水，浪遏飞舟。
词中充分表达了毛泽东此时的雄伟抱负。
在广东，毛泽东主持了有名的全国农民运动讲习所，训练领导农民运动的干部，写了《中国社会各阶级的分析》一文。
1925年12月5日，国民党中央机关刊物《政治周报》创刊于广州，毛泽东兼任该刊主编。毛泽东在《发刊理由》中旗帜鲜明地指出：“向反革命派宣传反攻，以打破反革命宣传，是《政治周刊》的责任。这里指的“反革命宣传”主要指以西山会议派为代表的国民党右派的宣传。《政治周刊》充分发挥了毛泽东的斗争特长，拉开了共产党人和国民党右派斗争的帷幕。
1926年1月1日召开的国民党第二次全国代表大会，毛泽东当选为国民党中央候补执行委员、宣传部的代理部长。
1925年12月，在《革命》刊物上发表了《中国社会各阶级的分析》一文，那时候并没有为当时的领导者陈独秀所采纳，他顽固反对，甚至不让这篇文章在党中央刊物《向导》上发表。毛、陈逐渐分道扬镳了，他们之间的斗争到1927年达到高潮。
1926年3月20日，蒋介石在广州实行紧急戒严，逮捕了若干共产党人，包围苏联领事馆，监视苏联顾问。规定共产党人在国民党领导机构中的人数不得超过总人数的三分之一，并不得担任国民党中央各部的部长。
政变之后，毛泽东丢掉国民党中央宣传部代理部长的官衔，但他仍留在广州，继续主持国民党中央农民运动讲习所的工作，以培养农民运动的骨干。毛泽东主办了第六届农民运动讲习所，并亲任所长，亲自讲授《中国农民问题》、《农村教育》、《地理》等三门课程。
毛泽东于1927年1月4日至2月5日实地考察了湘潭、湘乡、衡山、醴陵、长沙五县的农民运动。32天行程700多公里，毛泽东每到一地，就邀请有经验的农运干部和农协会员开座谈会，仔细听取他们的汇报，召开各种调查会，事先列出调查提纲。通过系统周密的调查，毛泽东获得了大量的第一手材料。
在考察过程中，毛泽东中对于农民运动给予高度评价、热情支持，毛泽东每到一地，总是满腔热情地赞扬农民的革命运动。“好得很！”痛斥了党内一些人对于农民运动的污蔑和攻击。在韶山、衡山等地，毛泽东历数了农民在政治、经济、文化斗争中的丰功伟绩，指出：“这是四十年乃至几千年未曾成就过的奇勋。”毛泽东赞扬农民自己动手打掉菩萨的革命行动。毛泽东在各地一再告诫革命同志：一定要在革命立场上拥护农民革命。并多次指出：“没有贫家，便没有革命”。
他教育农民，只有依靠共产党和农会的领导，坚持斗争，才能解放自己。
到1927年1月，湖南农民工作者共有3775人。9月，全省农会会员发展到40万。11月，农会会员猛增到110万人，有54个县建立农协会和农协筹备处。组织起来的农民，首先向地主阶级和土豪劣绅展开了坚决的进攻。
千百年来，地主阶级在政治上压迫农民，趾高气扬，威风凛凛。农民们给地主用戴高帽子游街示众的方法，喊出了“打倒土豪劣绅！”“农民协会万岁”！的口号。
农民运动猛烈地冲击了封建文化。禁赌、禁烟、禁坐轿、剪发、放足、砸佛像和祖宗牌位的斗争，也在农村展开。
一场以湖南为中心的农村大革命，正以急风暴雨之势，在中国的大地上发生、发展。这是一场涉及到政治、经济、文化的翻天覆地的大革命，一切封建势力被打得落花流水，广大农民扬眉吐气。农民协会成了代表广大农民利益的政权机关。
不久，毛泽东接到中共中央通知，要他担任中共中央农民运动委员会书记。
11月，毛泽东离开广州，到达中共中央所在地上海。面对以湖南为中心的农村大革命的蓬勃发展，毛泽东无限喜悦。为了使农民运动更加发展，一到上海，毛泽东就主持制定了《目前农运计划》。该计划立即得到中央局的批准。这个计划，为全党在迅速发展的农民运动面前，提出了一个具体的行动路线。
沸腾的农民运动热潮，强烈地吸引着毛泽东，11月下旬，毛泽东走出上海，走到长江一带考察了解农民运动情况。并在《向导》周报上发表《江浙农民的痛苦及其反抗运动》一文。
1926年12月13日至18日，中共中央在汉口召开特别会议。会议的中心议题是分析当前的政治形势，制定党的斗争策略。陈独秀作了《政治报告》，报告提出挽救危机的中心思想是：“防止党外的右倾，同时反对党内的左倾”。会议通过了陈独秀的报告。
1927年1月，毛泽东对湖南湘潭、湘乡、衡山数县进行实际调查，毛泽东为当地农民运动欢呼鼓舞。
当时，毛泽东在武昌给党中央写了考察报告，送给党中央。并在党中央的机关刊物《向导》上刊载。接着毛泽东开始赶写《湖南农民运动考察报告》。
在这篇文章中，毛泽东热情歌颂了革命农民的奇勋伟绩，阐明了建立农民政权和农民武装的必要，并着重宣传了相信群众、依靠群众、放手发动群众、尊重群众的首创精神的观点。
陈独秀听从共产国际的旨意，力图压制农民运动，以换取同国民党的合作。毛泽东则反其道而行这，他极力推动农民运动向前发展，其结果必然是加速同国民党的决裂。
《湖》写出后，中共湖南区委机关刊物《战士》周刊从3月5日起，在第35、36两期合刊和39期上全文刊载了。而原定全文登载的党中央机关刊物《向导》却只是在3月12日出版的第191期上刊登了一部分。然后陈独秀勒令停止继续刊登。
毛泽东在他主办的设在武昌的中央农民运动讲习所里。向来自全国17个省800多名学员作了该报告演讲。瞿秋白为《湖》作序，称颂毛泽东是“农民运动之王”。之后，由共产党领导的汉口长江书店让以《湖南农民革命》为题出版了《湖南农民运动考察报告》的单行本，发行全国。接着汉口的《中央日报》副刊和《湖南民报》也都发表了这篇文章。
1927年4月12日，蒋介石在上海发动政变，对共产党员进行了大屠杀。
4月27日，中共在武汉召开第五次全国代表大会，毛泽东出席了大会，但被剥夺了表决权，毛泽东仅是候补中央委员。
这年春，毛泽东写词《菩萨蛮·黄鹤楼》：
茫茫九派流中国，沉沉一线穿南北，烟云莽苍苍，龟蛇锁大江。黄鹤知何去，剩有游人处，把酒酹滔滔，心潮逐浪高。
