1928年到1930年，向忠发、周恩来、李立三成了当时中共领导核心的“三驾马车”。但中共中央的实际领导权在李立三。
当时李立三准备在各地进行各种暴动。在一次会上，李指出：“妨害红军发展的两个障碍：一是苏维埃区域的保守观念，一是红军狭隘的游击战略，最明显的是毛泽东。他有他一贯的游击观念，这一路线完全与中央的路线不同。”并说毛泽东的“游击战争的秘诀是逃、跑、走！”
李立三要求毛泽东率红四军向中心城市与交通区域进攻。李此时是上级，毛泽东是下级；李是代表中央，毛泽东是代表地方。按照“下级服从上级、地方服从中央”的原则，毛泽东不得不执行来自中央的命令：进攻南昌。
7月，毛泽东、朱德率部队准备攻打南昌，但毛泽东并未有进攻南昌的想法，只是打了几枪就转移了。
李立三在上海得知毛泽东佯攻南昌，彭德怀退出长沙，气得暴跳如雷，跺脚大骂毛泽东、彭德怀等人犯了“右倾错误”。急令毛泽东的红一军团会同彭德怀的红三军团组成了红一方面军，再攻长沙。
毛泽东、彭德怀只得从命，再攻长沙，但没成功。
1927年8月到1929年底，共产党人一共组织和发动了200多次大大小小的武装起义。
红军有14个军,人数约10万,主要分布在汀、鄂、赣、闽、桂、豫、皖、江、浙、四川的部分山区。
1930年5月起，蒋介石忙于“蒋、阎、冯中原大战”，打得不可开交。到10月，以蒋取胜而告终，蒋介石便腾出手来对付中共。
1930年秋，中共中央在上海召开紧急的六届三中全会，主要解决“立三路线”的问题。
会议由瞿秋白主持，李立三承认了策略上有左倾冒险主义倾向，并作检查。
1930年10月25日，江西罗坊召开了一方面军总前委和中共江西行委的联席会议，即“罗坊会议”。会议主要针对蒋介石围攻红军和中央苏区展开争论。毛泽东提出：不能够继续按照原计划去攻打南昌和九江，而是要后退集结，东渡赣江，准备进行反“围剿”的战争。这显然违背中央的路线，遭到一些人的反对。但毛泽东坚持“诱敌深入”的作战方针，“退却之所以必要，是因为处在强敌的进攻面前，若不退让一步，则必危及我军的保存。”毛泽东还作了两个形容：“谁人不知，两个拳师敌对，聪明的拳师往往退让一步，而蠢人则其势汹汹，劈头就使出全副本领，结果却往往被退让者打倒。《水浒传》上的洪教头，在柴进家中要打林冲,连唤几个‘来’、‘来’、‘来’，结果是退让的林冲看出洪教头的破绽，一脚踢翻了洪教头。”“《孙子兵法》上有句话，叫做‘避其锐气、击其惰归’。这八个字说得很有见地。因此，当强敌打来之际，红军应向根据地内撤退，不应硬拼。在退却过程之中，选择有利时机、有利地形消灭敌军。”
敌进我退、敌驻我扰、敌疲我打、敌退我走，游击战里操胜算。
大步进退、诱敌深入、集中兵力、各个击破，运动战中歼敌人。
这是当时一副对联，比较形象地反映了毛泽东的战略。
毛泽东实行的“诱敌深入”战略，是红军战争史上一次重大的历史性的转变。
以前，红军都是采取“主动出击、外线歼敌”的战略，即当国民党军前来围剿时，红军只留一部分兵力和地方武装在根据地内，与敌人周旋游击、骚扰敌人，主力红军则跳出敌军的包围圈,深入到“外线”即国民党统治区的腹地内运动作战，大肆攻城掠地，造成浩大声势，迫使进攻敌军撤回，再于运动途中歼灭之。在井冈山根据地，在中央苏区，红军多次使用这种战法，都胜利地打破了国民党军的“会剿”。久而久之，大家熟悉了这种战斗方法，操作起来得心应手后，就习惯得不想加以改变了。
1930年10月，在武汉召开的湘鄂赣三省剿共军事会议上，蒋介石任命江西省主席兼第九路军总指挥鲁涤平为围剿军总司令，任命张辉瓒为前敌总指挥。
此时，苏区由于“富田事变”引发了所谓的“ＡＢ团事件”，即反布尔什维克，从1930年11月至12月，不到４万人的红一方面军，就打了4400多名ＡＢ团分子，占总数的1/10还多，杀了几十个“ＡＢ团团长”。永新县接连把６届县委都打成“ＡＢ团”，只允许一个自首，其余全杀了。
1931年1月，中共苏维埃区域中央局成立，此机构是处理“富田事变”的。
４月中旬，中央派出六届四中全会代表团，这个代表团由任弼时、王稼祥、顾作霖三人组成，他们撤去了项英中共苏区中央局代理书记的职务，改由毛泽东担任。
７月，正值红一方面军全面投入第三次反围剿战争之际，红二十军被宣布解散，从此其番号再未出现在红军的战斗序列中。
1956年9月10日，毛泽东在中共“八大”预备会议第二次全体会议上，谈及往事，对于中央苏区肃ＡＢ团，说了这样一句话：肃反时我犯了错误，第一次肃反肃错了人。
1928年３月上旬，中共湖南特委派了一个名叫周鲁的“钦差大臣”到井冈山根据地来。他一下车，就批评毛泽东行动太右，宣布取消前敌委员会这等于是撤销毛泽东的前敌委员会书记之职。最叫人吃惊的是,周鲁竟宣布开除毛泽东的党籍，这么一来，毛泽东成了“党外民主人士”。
三十年后，毛泽东回忆时感慨颇深：“开除党籍了，又不能不安个职务，就让我当师长。我这个人当师长，就不那么能干，没有学过军事。因为你是个党外民主人士了，没有办法，我就当了一阵师长。你说开除党籍对于一个人是高兴呀，我就不相信，我就不高兴。……中央开除了我的党籍，这就不能过党的生活了，只能当师长，开支部会我不能去。后来又说这是谣传，是开除出政治局，不是开除党籍。啊呀！我这才松了一口气！那个时候，给我安一个名字叫‘枪杆子主义’，因为我说了一句‘枪杆子里头出政权’。他们说政权哪里是枪杆子里头出来的呢？马克思没有讲过，书上没有那么一句现成的话，因此就说我犯错误，就封我一个‘枪杆子主义’。的确，马克思没有这么讲过，但是马克思讲过‘武装夺取政权’，我那个意思就是武装夺取政权，并不是讲步枪、机关枪那里跑出一个政权来……”
1931年1月15日,苏区中央局在宁都成立。中央指定周恩来、项英、毛泽东、朱德、任弼时、余飞、曾山为委员，周恩来为书记。在周恩来未到职前，由先期到达苏区的项英代理书记。项英到职后，根据中央决定，撤销红一方面军总前委，成立苏区中央局，同时成立了中央革命军事委员会自任主席，朱德任副主席,兼方面军总司令,毛泽东任副主席兼方面军总政委。
3月，项英主持召开苏区中央局第一次扩大会议，研究处理“打ＡＢ团”和“富田事变”的问题，项英与毛泽东分歧甚大，项认为这不是反革命暴动，决定采取党内教育形式解决问题。
1931年3月，蒋介石增加兵力，调整部署，准备对朱、毛红军发动第二次“围剿”，设陆海空军总司令南昌行营，由军政部长何应钦出任行营主任，赴南昌坐镇指挥，下属部队有８个师又３个旅，共约20万人。
在作战方略上，蒋介石指示，首先在苏区周围集结重兵，并实行经济封锁,然后“以主力分别由东、北、西三方面进剿，一部分由南面协剿，并依稳扎稳打，步步为营为原则。”以彻底消灭朱德、毛泽东，捣毁江西苏区。
蒋介石任命王金钰为第九军军长、第五路军总指挥成为第二次围剿的主力和先锋。
新到的苏区中央局领导人认为，何应钦率领20万大军对我四面包围，步步为营，处处修筑土碉堡，以３万红军是无法取胜的。提议放弃江西苏区转移到四川去重建根据地。论据是国际共运领袖斯大林说过：四川将是中国最理想的革命根据地。毛泽东则表示有办法打破敌人的“围剿”，建议留在中央苏区打，不应退出江西。
双方争执不下。毛泽东提议明天把各军军长、政委请来，听听他们的意见。
结果，毛泽东如愿以偿：最后只好批准毛泽东的主张采取“诱敌深入，在运动中消灭敌人”的战略方针。
蒋介石以20万装备精良的军队“围剿”３万红军，孤立地、静止地计算兵力对比，７比１，应该是有胜利把握的，蒋介石就是这样想的。一般军事家也都是这样看。
而毛泽东则认为：敌虽７倍于我，但分四路来攻，分散在山川阻隔的广阔空间，不进到一定位置，各路不能够互相支援，这就给了红军各个击破敌人的机会和条件，根据各方面情报和敌人兵力的情况，毛泽东决定集中兵力打敌第五路军。因为第五路军刚从北方调来，情况不明，水土不服，与敌其他各路关系不密切，打这一路，其他几路不会积极增援。打这一路，也不是同时对付４个师,而是着重打它处于右翼突出暴露位置的二十八师和四十七师。对这两个师又不是一口吞下，而是再分割，拣最弱的打。毛泽东将红军主力埋伏在东固山区，当打响第一仗时，敌在前线作战的不是20万大军，也不是４个师，而是二十八师1000多人的一个师部，不是敌７倍于我，而是我10倍于敌。
毛泽东是这样表述他的军事思想的：“处于战略上的内线作战的军队，特别是处于被‘围剿’环境的红军，蒙受着许多的不利。但我们可以而且完全应该在战役战斗上，把它改变过来。将敌军对我军的一个大‘围剿’，改为我军对敌军的许多个别的小围剿。战略上的优势，改为我军对敌军的战役战斗上的优势。将战略上处于强者地位的敌军，使之在战役或战斗上处于弱者的地位。这即是所谓内线作战中的外线作战，‘围剿’中的‘围剿’，封锁中的封锁，防御中的进攻，劣势中的优势，弱者中的强者，不利中的有利，被动中的主动。”
5月,毛泽东任苏区中央局代理书记。重新成立了红一方面军总前委，毛泽东为书记。这样毛泽东又获得了全部指挥权和最后决策权。
1931年6月21日，蒋介石在南昌召开军事会议。他宣布立即增加兵力，调整部署，发动第三次“围剿”。并且“御驾亲征”。他发誓：这次围剿如不获全胜，死也不回南京。
这次围剿增加了他的嫡系部队5个师、10万人，还调了一些杂牌军，加上原来在江西的部队，总兵力达30万人，在数量上超过红军的10倍。
蒋亲自担任“围剿”军总司令，何应钦为前线总司令，均驻南昌，并聘请英、日、德等国的军事顾问随军参谋策划。
蒋介石计划以四路进击和３个军团，共７路大军，由北向南猛插，贯穿赣南苏区，直到赣南后部，消灭红军之全部或大部。
7月1日，蒋签署了第三次“围剿”作战命令。担任主攻的左翼集团军７个师从南城、南丰向广昌、宁都、石成前进，寻找位于建宁地区的红军主力决战。右翼集团军７个师由吉安、吉水、永丰、乐安、宜黄一线南进。
毛泽东、朱德采取“避敌主力、打其虚处、乘退追歼”的方针和盘旋式打圈子的办法。
正当战争进行着，国民党阵营发生内讧，军阀混战骤起。９月初，两广军阀利用蒋军主力深陷江西苏区之际，向湖南衡阳进兵，对蒋介石造成很大威胁。在此情况下，蒋下令结束第三次“围剿”，实行总退却。毛泽东又一次化险为夷。
早在1930年8月，共产国际东方部作出《关于中国苏维埃问题决议案》就已经提出：“建立中华苏维埃共和国”。只是时机没有成熟。
第三次反“围剿”后，赣南、闽西苏区连成一片，内中包括21座县城，250万人口面积达５万平方公里。这是中央苏区的全盛时期。
“三人团”批评项英在处理“富田事变”中是完全错误的，“根本没有指出富田事变是ＡＢ团领导的反革命暴动，反而肯定富田事变不是ＡＢ的暴动，这完全是模糊了富田事变的反革命性质。”又说：“富田事变”是由无原则派别斗争演进而成的，更是大错特错。
于是项英被认为“丧失信仰、工作能力不够领导”，撤去了中共苏区中央局代理书记的职务。决定以毛泽东为代理书记，报请中央批准，同时对“中央革命军事委员会”亦进行改组，撤去项英主席职务，改由毛泽东任主席；朱德、项英为副主席；叶剑英为参谋长，周以粟为政治部主任。
1931年11月1日-6日,在瑞金叶坪的中共苏区中央局驻地召开了中国共产党中央苏区第一次代表大会，即“赣南会议”。会议由任弼时、王稼祥、顾作霖即中央“三人团”主持。会议的主题是如何在中央苏区贯彻王明路线。
王明在1931年初上台，到了这年6月22日，中共总书记向忠发被捕，王明更进一步到了中共中央，成了名实一致的中共中央第一把手。
７月，王明出任中共驻共产国际代表。他提名24岁的秦邦宪（博古）代替中共中央的总负责人。经共产国际批准，由秦邦宪、张闻天、康生、陈云、卢福坦、李竹声６人组成临时中央政治局。秦、张、卢为常委，秦邦宪负总责。
赣南会议批判了毛泽东的几大错误：狭隘经验论、富农路线；以党治国、右倾机会主义等等。会议的结果是：毛泽东中共苏区中央局代理书记的职务被撤销，失去了中共苏区最高领导的地位。同时毛泽东还失去了红一方面军总政委的职务。短短５天会议中，毛泽东在党内、军内的重要职务全部失去。
取而代之的是项英两次当选苏区中央局代理书记的职务，任弼时任副书记兼组织部长。
