在全面内战开始时，国民党在军队数量、装备和战争资源方面，都占有明显的优势。它拥有的总兵力约430万人，其中正规军200万人，而且已有80%的正规军直接用于进攻解放区。而中共军队的总兵力约127万人，其中野战军仅有61万人。在装备上，国军不但接收了侵华日军和伪军的绝大部分武器装备，而且得到美国政府多达十几亿美元的军事、经济援助。在战争资源方面，国民党政府统治着占全国3/4以上面积和3亿多人口的广大地区，控制着所有的大城市和绝大部分铁路交通线，拥有几乎全部近代工业和较雄厚的人力物力资源。而解放区的土地面积不到全国面积的1/4，人口约1.3亿，近代工业极少，基本上处在经济十分落后的农村贫脊地区。
但对毛泽东来说，一切反动派都是纸老虎。看起来，反动派的样子是可怕的，但是实际上并没有什么了不起的力量。从长远的观点看问题，真正强大的力量不是属于反动派，而是属于人民。毛泽东指出：“蒋介石军事力量的优势，只是暂时的现象，只是临时起作用的因素；美国帝国主义的援助，也只是临时在作用的因素；蒋介石战争的反人民性质，人心向背。人民解放军的战争所具有的爱国的正义的革命的性质，必然要获得全国人民的拥护。这就是战胜蒋介石的政治基础。”
1946年６月26日，国民党30万大军分四路向中原解放区的新四军第五师和三五九旅部所在地宣化店发动大规模的进攻，这就给中共以行动的自由，他们可以放手反击了。毛泽东久治未愈的病马上好了。
６月下旬，国民党以围攻鄂豫区中原解放区为起点，相继在晋南、苏北、鲁西南、胶东、冀东、绥东、察南、热河、辽南等地，向各解放区发动了全面进攻，蒋声称：不消灭共匪，死不瞑目。并要在三个月内消灭共军。
1946年７月，中共丢弃了抗日战争爆发时政府给予的番号，改用新名中国人民解放军，这表明国共关系彻底破裂。
在全面内战爆发后，毛泽东在起草《以自卫战争粉碎蒋介石的进攻》的党内指示中明确指出：战胜蒋介石的作战方法，一般地是运动战。因此，若干地方，若干城市的暂时放弃，不但是不可避免的，而且是必要的。暂时放弃若干地方若干城市，是为了取得最后胜利，否则就不能取得最后胜利。”
在作战方式改变问题上，毛泽东认为，集中优势兵力、各个歼灭敌人的军事原则，是我军从建军起十余年来的优良传统。在抗日战争时期，适应当时敌我力量对比的情况，我军采取了以分散兵力打游击战为主，以集中兵力打运动战为辅的作战方法。现在情况改变了，抗日战争胜利后我军已有有相当程度的发展和壮大，用蒋介石用于进攻解放区的敌军相比，敌军只占相对的优势，这就使我军不仅有必要而且有可能实行大规模的运动战，在大踏步的进退中集中优势兵力，各个歼灭敌人。
蒋介石没有达到自己的目的，相反，从1946年7月到1947年2月，经过8个月的初期作战，人民解放军平均每月歼敌8个正规旅的战绩，累计歼灭国民党正规军和杂牌军71万余人。国民党虽然占领解放区105座城市，却为此损失了大量的有生力量，所占城市与地方不得不分兵守备，背上了沉重的包袱。这样，就使其可用于第一线进攻的兵力由最高时的117个旅，锐减到85个旅，其战线延长与兵力不足之间形成尖锐的矛盾。至此，国民党军队完全丧失了对解放区实行全面进攻的能力。蒋介石在对解放区的全面进攻后，又调整战略部署，改全面进攻为集中兵力向山东、陕北两解放区实施重点进攻。在山东，蒋介石主要想压迫华东解放军至胶东狭窄地区加以消灭，以解对其心脏地区南京的威胁。在陕北，则攻占延安，消灭陕甘宁边区的部队。
1947年３月，蒋介石命胡宗南部队23万余人进攻陕甘宁边区，其首攻方向直指中共中央所在延安。毛泽东当即作出撤离延安的决定。毛泽东对想不通的干部说：“你们的想法不高明，不应该拦挡他们进占延安。你知道吗，蒋介石的阿Ｑ精神十足，占领了延安，他就认为自己胜利了。但实际上只要他一占领延安，他就输掉了一切。首先，全国人民以至全世界就都知道了蒋介石的背信弃义，破坏和平，发动内战，祸国殃民，不得人心，这是主要的一面。不过，蒋委员长也有自己的想法：只要一占领延安，他就可以向全国、全世界宣布，共匪巢穴、共产党总部已被捣毁，现在只留下股匪，而他只是在剿匪，这样，也就可以挡住外来的干预。不过这只是蒋委员长自己的想法，是他个人的打算，并非公论。但此人的特点就在这里，他只顾想他自己的，而别人在想什么，怎么想的，他一概不管。另外，须知道延安既然是一个世界名城，也就是一个沉重的包袱，他既然要背这个包袱，那就让他背上吧。而且话还得说回来，你既然可以打到延安来，我也可以打到南京去，来而不往非礼也嘛！”
毛泽东又说：“你懂得拳击吗？收回拳头，是为了打出去得更有力。陕西群众基础好，周旋余地大。他从南门进，我从东门出。”
毛泽东意味深长地说：“蒋介石打仗，是为了争地盘，占领延安，他好开大会庆祝，我们就给地盘。我们打仗是要俘虏他的兵员，缴获他的装备，消灭他的有生力量。来壮大自己。这样，他打他的，我打我的好了。等蒋介石算清这笔帐，后悔就迟了。存人失地，人地皆存；存地失人，人地皆失啊！”接着他说：“蒋介石占领延安，‘双十协定’就被他彻底撕毁了，他将为全国人民所唾弃，我们撤出延安，意味着我们要解放陕西，解放南京，解放全中国！这是战争的转折点。”后来证明，他的预言是准的。
为建立具有极端重要战略意义的东北根据地，加强东北的人民解放军的力量，毛泽东决定扩编发展，进入东北达15万。1945年底，发展到了30万。
毛泽东说：“抗日战争打日本，是要持久的；解放战争打蒋介石，不能拖得太久，解决得越快越好，这样对我们有利。第一步，先解决东北、华北，为了引开国民党的力量，让刘、邓大军挺进大别山，陈、粟大军打过长江去；第二步，野战军到西北、西南去。华北除抽掉部分兵力增援西北、西南外，其余部队仍在华北地区，准备在华东搞三个兵团。”那时候，因为华北大部分地区已经解放了，敌人已固守着几个城市据点，部队建制用不着那么大，待解决了东北敌人之后，再解决华东剩下的城市据点。
1948年10月下旬，蒋介石在北平与傅作义商定偷袭石家庄，当时解放军主力部队都在远处作战，石家庄实际上是座空城。面对这一情况，毛泽东亲自导演了一幕“空城计”。毛泽东在10月27日、31日分别为新华社写了消息《华北各首长号召保石沿线人民准备迎击蒋傅军进扰》和述评、《评蒋傅军梦想偷袭石家庄》这两篇文章。新闻播出后，傅作义大吃一惊，他见自己的意图已经暴露，只好放弃进攻打算。
毛泽东认为，世界是在不停地变动之中，他坚持认为，一切事物都不能只从表面做出判断。现在的形势是实实在在的，但是将来的形势也是实实在在的，如果一个既尊重现在又想把握未来的话，间接的方法是必不可少的。
1946年，国民党占据着整个中国东南部和西部人烟稀少的地区，而共产党的力量在北方很强大。当时，毛泽东的军队只有蒋介石军队的三分之一，枪支弹药也只有他的五分之一。
第一年，毛泽东选择了防御战术，蒋四处出击，到1947年上半年，世人已经相信：共产党就像过时黄花一样开始枯萎了。特别是３月份，毛泽东放弃了延安。但毛泽东并不伤感：“不就是几座窑洞吗？”毛泽东采用的是中国古代的战略，丢掉一座空城没有关系，目的是粉碎敌人的军队。
蒋介石得意地飞到延安，毁坏了那里的坛坛罐罐，他预言：只需三个月的时间，就可彻底消灭人民解放军。
然到了1947年下半年，形势却发生了戏剧性变化。此时，毛泽东的军队迅速壮大，于是毛泽东在全国范围内展开了进攻战。毛泽东在《目前形势和我们的任务》一文中指出：中国人民的革命战争，现在已经达到了一个转折点。这即是中国人民解放军已经打退了美国走狗蒋介石的数百万反动军队的进攻，并使自己进入了进攻。这是一个历史的转折点。这是蒋介石的二十年反革命统治由发展到消灭的转折点。这是一百多年来以帝国主义在中国的统治由发展到消灭的转折点。
虽然蒋介石在1948年从美国得到价值三十亿美元的援助，但仍挽救不了失败的命运。
有一次，当美国记者斯诺问毛泽东是否害怕美国的原子弹时，毛泽东笑着说：“原子弹是一只纸老虎，没有什么用处，在比基尼的岛上，不是还活着没有被原子弹炸死的羊子呢？”他继续说：“一切反动派都是纸老虎，看起来，反动派的样子是可怕，但是实际上没有什么了不起的力量。从长远的观点上看问题，真正强大的力量不是属于反动派，而是属于人民。”毛泽东又举例说：“在1917年俄国二月革命以前，俄罗斯国内的力量究竟是属于哪方面呢？从外表上看，当时的沙皇是有力量的。但是这个所谓力量究竟怎么样呢？二月革命一阵风，就把沙皇吹走了，归根结底，俄国的力量是在于工农苏维埃这方面，沙皇不过是一个纸老虎。希特勒不是曾经被人们看作很有力量的吗？但是，历史已证明他是一只纸老虎，墨索里尼也是如此，日本帝国主义也是如此。”
第三次国内革命战争经过国民党的战略进攻，共产党的战略防御阶段转入共产党的战略进攻。到1948年６月，双方军事力量的对比更进一步发生显著的变化：人民解放军从1946年7月的120万人增加到280多万人，国民党军队由430万人减少为365万人，其中用于第一线的只有170余万人。
在军队数量上还多于人民解放军。国民党还统治着全国3/4的地区、2/3的人口。但国民党军队的５个战略集团已被人民解放军分别牵制在南线和北线的西北、中原、华东、华北、东北５个战场上。东北战场为卫立煌集团，共４个兵团14个军44个师，约55万人，分布在长春、沈阳、锦州３个孤立地区。华北战场为傅作义集团，共60余万人，分布在平绥线上的归绥，张家口及北宁线上的北平、天津、唐山、山海关等各要点。华北战场为刘峙集团，共60余万人，以徐州为中心，西起高邱，东至连云港的陇海线上及南至蚌埠的津浦线上，企图阻止人民解放军南下。中原战场为白崇禧集团，约75万人，分布于平汉线南段及以汉口为中心的地区。西北战场为胡宗南集团，约30万人，牵制在以西安为中心的关中一隅。除上述５个战场外，国民党后方军队仅有36个旅，约23万余人。之后，毛泽东部署和发动了三次大战役，即辽沈战役、淮海战役、平津战役。
历时50多天的辽沈战役，歼敌47万余人。
历时60多天的淮海战役，歼敌55万余人。
历时60多天的平津战役，改编52万余人。
三大战役，使人民解放军取得了决定性的胜利。
1949年３月５日至13日，中共在西柏坡召开七届二中全会，中央委员34人，候补中央委员19人，有关方面负责人12人，共计65人。
毛泽东在会议中指出：在国民党的主力已被消灭，残余敌军分布在新疆到台湾的广大地区的情况下，用战斗解决敌人仍然是首先注意和准备的，决不能松懈战斗意志。党的工作重心必须由乡村转到城市。必须学会在城市工作中向帝国主义者、国民党、资产阶级作政治斗争、经济斗争和文化斗争，并向帝国主义者作外交斗争，并在斗争中取得胜利。
1949年3月23日，毛泽东离开西柏坡来到北平。他称此行为“进京赶考”。又说：“同志们，我们就要进北平了。我们进北平，可不是李自城进北平。他们进了北平就变了，我们共产党进北平，要继续革命，建设社会主义，直到实现共产主义。”
1949年元旦，蒋介石发表求和的《新年文告》，提出在保存伪宪法、伪法统和反动军队的条件下同共产党进行谈判。针对蒋介石要求和平的要求。毛泽东置之不理，发出了“将革命进行到底”的号召。
人民解放军完成了统一整编，将西北、中原、华东、东北各野战军，分别整编为第一、第二、第三、第四野战军。全军共有４个野战军、５个大军区、16个野战兵团、１个铁道兵团，总数近400万人。
1949年１月21日，蒋介石宣布下野，由李宗仁代总统。这时孙科要求美、英、法、苏调停中国内战，但被拒绝。而中共方面则宣布蒋介石等四十三人为第一批战争罪犯。
毛泽东又使出了自己的拿手好戏，在写了《将革命进行到底》的新年献词后，又连续写了《评战犯求和》、《四分五裂的反动派为什么还要空喊“全面和平”？》《国民党反动派由“呼吁和平”变为呼吁战争》、《评国民党对战争责任问题的几种答案》、《南京政府向何处去？》等一系列评论文章。
１月14日，中共发表了有名的《中共中央毛泽东主席关于时局的声明》提出：虽然中国人民解放军具有充足的力量和充足的理由，确有把握，在不要很久的时间之内，全部地消灭国民党反动政府的残余军事力量。但是为了迅速结束战争，实现真正的和平，减少人民的痛苦，中国共产党愿意和南京国民党反动政府及其他任何国民党地方政府和军事集团，在下列条件的基础之上进行和平谈判。这些条件是：（一）惩办战争罪犯；（二）废除伪宪法；（三）废除伪法统；（四）依据民主原则改编一切反动军队；（五）没收官僚资本；（六）改革土地制度；（七）废除卖国条约；（八）召开没有反动分子参加的政治协商会议，成立民主联合政府，接收南京国民党反动政府及其所属各级政府的一切权力。
虽然这些条件带有明显一边倒态度，蒋介石是实难接受的，但李宗仁还是发表宣言，愿意接受八项条件的商谈，但中共的答复是：等北平解放以后才能决定。
蒋介石表面上是下野，事实上在溪口指挥一切，和各方面进行联络，特别是对各地高级将领联络不绝，李宗仁只是有职无权罢了。
蒋介石还想保持这个尊严，进行讨价还价，但是今非昔比。这时蒋希望能够确保长江以南若干省份的完整，准备划江而治。
1949年３月26日，中共正式发表派周恩来、林伯渠、林彪、叶剑英、李维汉为和谈代表。自4月1日起在北平洽谈，并由广播电台通知南京政府依据上述时间、地点，派遣代表团举行谈判。南京政府即列出代表团名单：张治中、邵力子、黄绍竑、章士钊、刘斐等。
商谈主要以八项条件为基础。４月13日，中共首席代表周恩来交给国民党首席代表张治中《国内和平协定草案》，全篇充满了劝降书和罪状的口气，与国民党想“划江而立”“平等的和平”主题幻想实在是相差十万八千里，这就是说和谈成功的可能几近于零。南京政府理所当然地拒绝签订这个国内和平协定。
共产党一面部署渡江作战，一面同国民党进行谈判。４月21日，毛泽东、朱德发布了《向全国进军的命令》，号召人民解放军“奋勇前进，坚决、彻底、干净、全部地消灭中国境内一切敢于抵抗的国民党反动派，解放全国人民，保卫中国领土主权的独立和完整。”
在得知人民解放军胜利渡过长江占领南京总统府时，毛泽东即咏诗一首：
钟山风雨起苍黄，百万雄师过大江，虎踞龙盘今胜昔，天翻地覆慨而慷。宜将剩勇追穷寇，不可沽名学霸王。天若有情天亦老，人间正道是沧桑。
南京解放后，人民解放军分路向南挺进。中、东两路直下沪、杭，先后解放了杭州、上海；西路直取九江、南昌；第四野战军先遣兵团则从湖北强渡长江，解放了武汉三镇。继之，各路野战军向东南、中南、西南、西北挥戈猛进，以摧枯拉朽之势，扫荡残敌。迄止1949年9月底，除西南和广东、广西部分地区以外，全国大陆绝大部分地区已获得解放。在三年多的解放战争中，人民解放军共歼灭国民党军625万余人，彻底摧毁了国民党政权。
毛泽东在一次谈话中轻松地说道：“我们没有想到，蒋介石更没有想到。他天天想消灭我们，反而被我们消灭了。道理很简单，这就是因为蒋介石发动的战争是反人民的，非正义的。人心的向背，决定了我们必定胜利，蒋介石必定失败。”
毛泽东对新中国蓝图提出基本设想，在谈到国际关系问题和中国对外政策的总方针问题时，毛泽东说：“我们这个国家，如果形象地把它比作一个家庭来用，它的屋内太脏了，杂草、垃圾、尘土、跳蚤、臭虫、虱子什么都有。解放后，我们必须认真清理我们的屋子，从内到外，从各个角落以至门窗缝里，把那些脏东西通通打扫一番，好好加以整顿，等屋内打扫清洁干净，有了秩序，陈设好了，再请客人进来。我们的真正朋友可以早点进屋子来，也可以帮助我们做点清理工作，但别的客人得等一等，暂时还不能让他们进门。我想，打扫干净，陈设好了，再请客人进门，这也是一种礼貌，不好么？我们的屋里本来就够脏的，因为帝国主义分子的铁蹄践踏过。而某些不客气，不讲礼貌的客人再有意地带些脏东西进来，那就不好办了。因为他们会说：‘你们的屋子里本来就是脏的嘛，还抗议什么？’这样我们就无话可说啦。我想，朋友们走进我们的门，建立友好关系，这是正常的，也是需要的。如果他们又肯伸手援助我们，那岂不更好么？关于这方面的问题目前只能讲到这里。但我们知道，对我们摇头晃脑，想把他们的脚踏进我们屋子里的人是有的，不过我们暂时还不能理睬他们。至于帝国主义分子，他们抱着不可告人的目的，一方面想进来为自己抓几把，同时也是为了搅浑水。浑水便于摸鱼，我们不欢迎这样的人进来。”
9月30日，56岁的毛泽东在北京天安门上宣告中华人民共和国成立。
