1941年，延安马列学校宣告改名为政治研究院。毛泽东讲话中就不做调查研究的危害，讲了一个生动的事例。大意是说：骑马过河，马到岸边，有时先伸出前蹄探探水的深浅，如水太深，它会找浅点下水。善于骑马者，会尊重马的意图，以保安全渡河。也有自恃能干的主观主义者，见马临岸下水有迟疑，他骑在马上立即举马鞭抽打马屁股，不给它选择的机会。如马系顺从成性者，虽知在此下水，人马有同归于难的危险，也硬着头皮服从了，以致造成惨局。也有的马个性较强，它深知贸然下水成问题，骑马者对它抽鞭子，它反抗，纵身一跳跃，将骑马者摔在地上，并认为骑马者是瞎指挥，路线是错误的、危险的，不能骑马当领导。
从1941年，毛泽东跟刘少奇建立了亲密的关系，它依靠彭德怀、林彪、刘伯承、任弼时、罗荣桓，稳住了周恩来、朱德、贺龙、聂荣臻，中立了张闻天、陈毅、刘志丹、高岗、徐向前，孤立了张国焘、王明、博古、何凯丰。而于1942年开始了著名的“延安整风运动”，在全党上下彻底清算张国焘、王明路线。
这个时候，毛泽东认为自己的地位已经十分巩固，为达到统一思想、统一指挥、步调一致，有必要清算以前的错误。这个时期的中心任务，就是使党的高级领导干部，从党的历史上的几次严重错误中，特别是从1931年至1934年底，党的领导机关所犯的以王明为代表的“左”倾教条主义中，总结经验教训，分清是非界限，从而在马克思列宁主义的思想基础上，求得一致的认识。
因为大家当时对王明左倾错误在认识上并不一致，因此，毛泽东觉得有必要组织党的高级领导干部，对于党的历史经验，对于党的路线问题进行学习。
为进一步推动高级领导干部的整风学习，1941年５月19日，毛泽东在延安党的高级干部会议上作了《改造我们的学习》的报告。
在此基础上，毛泽东仍感到意犹未尽，效果也不明显，于是，毛泽东决定发动思想革命。1941年９月，中共中央政治局召开扩大会议，史称“九月会议”。会议检讨了党在历史上特别是在第二次国内革命战争时期的政治路线问题，肯定了党的领导机关从1931年初到1934年底这段历史中所犯的左倾错误，是政治路线的错误。
为消除共产国际的误解，毛泽东定期给“远方”去电，作了许多介绍和解释。毛泽东对什么叫整风作如下解释，整风就是党内的政治学习，通过学习端正思想认识。整什么？他解释了“三风”；怎么整？主要是和风细雨，方式方法是学习文件，集中讨论各抒己见，澄清是非，端正思想，提高认识，惩前毖后，治病救人；知无不言，言无不尽，言者无罪，闻者足戒，有则改之，无则加勉等。整风运动的主要目的是扫除主观主义、宗派主义和党八股，它首先是从中共中央一级的高级干部进行整风学习和路线问题的学习开始的。
为贯彻自己的思想，毛泽东一口气写了九篇文章。文章用词辛辣、尖刻。甚至还带有某些挖苦。它是毛泽东编辑《六大以来》时的激愤之作，也是过去长期被压抑的郁闷情绪的大宣泄，刺人的过头话不少，咄咄逼人，斗争锋芒毕露，毛泽东个人的喜、怒、嘲、骂跃然纸上，情绪化色彩很浓，这与整风运动中他所提倡的“惩前毖后，治病救人”的方针很不协调。
形势的发展迫切要求在全党范围内开展大规模的群众性的普遍的整风学习，即进行一次思想大革命。1942年２月１日，毛泽东在延安中央党校开学典礼大会上，作了《整顿学风、党风、文风》的整风动员报告。它以毛泽东所要求的反对主观主义，以整顿学风；反对宗派主义，以整顿党风；反对党八股，以整顿文风，为主要目的。
1942年６月２日，中共成立了总学习委员会，毛泽东为组长，康生为副组长，领导全面的整风运动。当时延安有一万多名干部参加整风学习。
在马列学院，毛泽东看到《矢与的》文章，一些干部认为这是一篇反动文章，非常愤慨，而毛泽东笑着说：“这些东西很有教育意义，是很好的反面教材，这样我们就有了思想斗争的对象，这也叫有的放矢嘛！我看不要着急，先组织延安所有机关、学校、部队、工厂的人员轮流参观，然后让大家结合学习整风文件，展开广泛的讨论，彻底分清是非，辩明问题实质，这样才能真正解决问题。真理总是在同谬误作斗争中发展、巩固起来的，真理不怕反，也反不倒，越反越正确。”
整风运动的第一阶段以学习文件、检查思想为主要内容，第二阶段转入以审查干部、清理队伍为主要内容，按照毛泽东的要求，整风是思想上清党，审干是组织上清党。毛泽东密切注视着运动的发展。
为使运动达到预期效果，毛泽东采用大运动中套小运动，在延安整风运动中又套进了“党内锄奸运动”和“干部抢救运动”。一时间，一大批青年在严刑拷打，刑讯逼供下被打成特务、内奸，造成了大批冤、假、错案。在延安，仅半个月就挖出了所谓特嫌分子1400多人，许多干部惶惶不可终日。
当时大多数干部对整风运动中出现的错误做法颇有微词，毛泽东虽采纳有些意见，但毛泽东认为不能给群众泼冷水。运动已搞成这个样子，纠正起来也不是一日之功。
1943年“抢救运动”已无法再搞下去了，因为抢救与被抢救的双方到了极度对立的程度。没办法，康生就提出所谓“自救运动”。到1944年，毛泽东看到张国焘、王明的党羽已剪除得差不多了。张国焘潜逃国外，王明、博古已俯首称臣，才下令停止内部锄奸运动。
1943年10月，整风运动进入高级干部总结历史经验的阶段，彭德怀也从前线召到延安，彭德怀检讨了“百团大战”的得失，承担了责任。一次毛泽东问师哲，对彭在大会上的发言有什么认识，有什么感想？师哲答道：“觉得还好，作了自我检讨，承认错误的态度也是诚恳的。”毛泽东不高兴地说道：“他承认错误的态度十分勉强，也难说他心悦诚服的。”又补充道：“此人刚愎自用，目空一切。”
1944年４月以后，针对审干工作中扩大化的错误和在整风中出现的大量逼供信案子，中共开始进行甄别工作，一边甄别，一边平反。在一次大会上，毛泽东对于抢救运动中的错误，向被误会、被关押、被吊打的同志赔礼道歉，脱帽三鞠躬，还说了一句：“一人向隅，满座为之不欢。”毛泽东先后三次，承担责任，进行了自我批评。直到1945年2月，他还说：“这两年运动有许多错误，整个延安犯了许多错误。谁负责？我负责。因为发号施令的是我。戴错了帽子，凡是搞错了的，我们修正错误。”这就是毛泽东的“既团结，又斗争”的斗争技巧。
1943年10月，在一次政治局会议上，毛泽东说：“要改造中央，就非经过各种步骤，使大家觉悟成熟不可。六中全会时可以改造，但那时条件不成熟，犯错误的同志还没认识自己的错误。1941年，“九月会议”是改造的关键，否则我是不敢到中央党校去作整风报告的，审查干部也会很困难。斗争的性质是两条路线的斗争，错误路线以米夫、王明、博古为首。整风学习的目的是打碎两个宗派，教条宗派是头，经验宗派是脚。教条宗派是经验宗派的灵魂，故克服前者，后者财加马列，事情就差不多了。这些宗派也可以说无组织系统，但有思想方法、政治路线为纲领。我们打碎的方法，是改造思想，以马列为武器，批判自己，批别人。在整风期间，凡参加学习者，人人有批评自由，对任何人、任何文件、任何问题都可以批评。我们希望各人扩大自己头脑中的马列根据地，缩小宗派的地盘，以灵魂与人相见，把一切不可告人之隐都坦白出来，不要像《西游记》中的鲤鱼精，吃了唐僧的经，打一下，吐一字。只有内力、外力合作，整风才会有成效。它宣告从1941年5月毛泽东作《改造我的学习》报告开始的全党整风运动历经整整三年，最终整风达到了毛泽东的预期目的，毛泽东领导地位进一步确定，全党达到了空前团结而胜利结束。
毛泽东的威信与日俱升，凡有三人以上的公共场所，总有“毛主席”的像，所有的工厂学校，都有毛氏题字。延安书店发售的要人图像中，毛氏的图像不仅超过其他要人的图像，而且是两三倍的超过。
“毛主席怎样说”虽然不是经典，但是“响应毛主席的号召”依然是边区干部动员民众的有力口号。毛泽东说一声“组织起来”，于是通过干部，通过报纸，以至于无知识的乡农都说“组织起来”。口号标语是共产党宣传工作的有力武器。而毛泽东所提的口号，其魅力有如神符，在工农分子眼中“毛主席”的话是绝对的、保险的。
延安较为安全和平静的特点，使得毛泽东能够安心思索，从事大量写作。延安时期，他的看法、观点、价值观和方法臻于成熟。他的整个成年生活是在不间断的且常常是剧烈的斗争中度过的，因此，他认为斗争是一个人成长的必要条件。在战争时，他通过发动群众取得了一次又一次的战斗胜利。在和平时期，他也试图采取类似的方法，解决国家建设中的问题，这就为战后他与其他一些领导人间存在的分歧埋下了种子。
在延安，毛泽东的个人生活也产生了巨大的变化，毛泽东不顾战友们的极力反对，解除了与贺子珍的婚姻，要与江青结成伴侣。党内的元老就此展开了论争，结果是：绝大多数反对毛泽东娶江青为妻，但毛泽东坚持。最后双方达成一个协议：毛泽东与江青生活在一起，但江不能干预政治事务。江青扮演的萧桂英，惟妙惟肖。她那苗条的身材，轻盈适度的动作和得体的表现，给毛泽东留下深刻的印象。每当萧桂英唱音刚落，毛泽东总是带头鼓掌。
不知是因为毛泽东的邀请，还是出于江青自贱，她去了毛泽东的窑洞。此后，江的拜访日趋频繁，最后她搬进了毛泽东的窑洞居住。1940年８月，她生了一个女婴，取名李纳。
撇开地位而论，人们也许会认为：对青年女性来说，毛泽东并没有什么特别吸引人的地方。埃德加•斯诺说：“毛泽东仍保持着农民的习惯，不注重外观。毛泽东是否能博得中国上层知识分子的敬仰，是值得怀疑的，因为他们嫌他粗鲁。”
曾访问过延安的美国亲共记者艾格妮丝•史沫特莱发现：鼻子扁平的朱德要比毛泽东更有魅力。由于毛泽东是白天睡觉晚上工作，她对他的第一次拜访被安排在午夜。她写道：
“那颀长的令人生畏的身影向我们蹒跚走来，用尖锐的声音欢迎我们。接着他的手紧握我的手，他的手像女性的手一般修长和灵敏。我们沉默地互相坐着。他有黧黑的、讳莫如深的长形脸形，宽阔高大的前额和女性一般的嘴。不论他有甚么其他特点，他是个重视美感的人。我对他的女性气质和周围的阴暗气氛实在感到不悦，我力图克服这种感觉，连他接着讲什么都听不清楚了。”
毛泽东十分欣赏那些不迷信权威，有挑战精神，有独到见解的人。他很欣赏六代禅宗慧能。慧能生于唐太宗贞观十二年（638年），三岁丧父，家境贫寒，稍长即以卖柴养母。他皈依佛门后，一直是舂米的下等僧。后来，禅宗五世祖弘忍寻觅新传人，要众僧做法偈，以观各人修行。其上座弟子神秀做法偈一首，深得众僧推崇，可弘忍并不满意。慧能反神秀意做一法偈，却得到了弘忍的赏识。毛泽东流畅地背诵了两首法偈：“身是菩提树，心如明镜台。时时勤拂拭，勿使惹尘埃。”慧能的一首是“菩提本非树，明镜亦非台。本来无一物，何处惹尘埃。”这与佛教大乘空崇一切皆空、万法皆空宗旨最契合，胜神秀一筹。于是弘忍将法衣传给慧能，为禅宗六世。
毛泽东说，慧能主张佛性人人皆有创顿悟成佛说，一方面使繁琐的佛教简易化；一方面使印度传入的佛教中国化。因此，他被视为禅宗的真正创始人，亦是真正的中国佛教的始祖。在他的影响下，印度佛教在中国至高无上的地位动摇了，甚至可以“喝佛骂祖”。他这种否定传统和陈规，勇于创新，以及把外来的宗教中国化，使其符合中国国情等特点，与毛泽东追求变革，把马克思主义原理同中国革命实践相结合使马克思主义中国化、民族化的思想、行为，似不无相通之处。
敢向权威挑战，不让僵死的教条捆住自己的手脚，敢于走人没走过的路；在自己的实践中，创立适应本国国情的新鲜理论。这就是毛泽东的独特魅力。
在延安时期，张闻天虽身居书记要职，主持中央工作，但中央的各种会议都总是毛泽东主持召开的，并且都是在毛泽东住所举行的。在会议最后作总结也大多是以毛泽东的发言为准。那时开会方式不拘一格，发言讨论生动活泼，既可以互相插话，又可以畅所欲言，形式上七嘴八舌。大家各抒己见，各尽其言。这种生动活泼的会议为决策提供了不少很有参考价值的意见，大大发挥了与会者知无不言、言无不尽的积极性。自然，召开这种形式的会议，要求会议的主持人必须善于筛选，具有去粗取精，去伪存真，善于找到和抓住每位同志发言中的合理内核的才能或本领。而这正是毛泽东的拿手好戏。
共产国际存在时期，苏共一般不直接同中共发生关系，有事都通过共产国际联系。苏联为建设社会主义创造有利条件，奉行和平睦邻的外交政策，所以，一俟苏联同某国政府建立较好的外交关系时，就不支持该国共产党的活动，尤其是处于非法地位的共产党，以免造成破坏两国关系的口实。
毛泽东很重视理论研究。延安时，毛泽东希望有个人能在理论工作上做他的助手，当时，中央党校推荐一位同志，这个人是研究苏共、中共党史的专家。20年代曾在苏联留学回国后一直搞理论工作，是位饱学之士。毛泽东请他谈谈有关马列主义、联共党史等方面的问题，他却如同在党校讲课一般，不问情由，滔滔不绝，一套一套地讲得十分得意。毛泽东实在听不下去，问：“《联共党史》你通读过吗？”他答：“通读了三、五遍。”毛泽东说：“我一遍也没有读过，只是将每章的结束语都读了。书，既要会读，更要会用。我没有通读，可是会用。你讲的这些离中国革命太远了，你讲的这些都很对，但对目前的问题一个也没有涉及，没有解决，我们学习马列主义是为解决中国实际问题。好了,好了,你自己去吧，我这里容不下你。”
毛泽东对做好调查研究说：“第一是眼睛向下，不要只是昂首望天，没有眼睛向下的兴趣和决心，是一辈子也不会真正懂得中国的事情的。”
有人佩服毛泽东的沉着冷静，有涵养，不发大脾气。毛泽东说：“我不是不生气，有时几乎气炸了肺，但我知道应该尽量克制容忍，勿现于辞色。”毛泽东与人谈话时目光炯炯有神，非常锐敏，入木三分，他似乎要把什么事物都要看穿，弄个明白。
1944年5月，中共召开六届七中全会，通过了《关于若干历史问题的决议》，总结了党的历史经验，统一了全党的认识，为党的“七大“作了准备。
在七大预备会议上，毛泽东作了《七大工作方针》的报告，规定了七大的方针和方向。
1945年４月，中共举行第七次代表大会。大会正式代表547人，候补代表208人，代表着121万党员。毛泽东作《两个中国之命运》的开幕词。又以《愚公移山》为题致闭幕词。
在开幕词中，毛泽东说：我们这次大会是关系全中国四亿五千万人民命运的一次大会，是一个打败日本侵略者、建设新中国的大会，是一个团结全中国人民、团结全世界人民、争取最后胜利的大会。我们的大会是处在反法西斯战争最后胜利的前夜。在中国人民面前摆着两条路，即光明的路和黑暗的路。中国有两种命运，即光明的中国之命运和黑暗的中国之命运。现在日本帝国主义还没有被打败，即使把日本帝国主义打败了，也还是有这样两个前途。或者是一个独立、自由、民主、统一、富强的中国，就是说，光明的中国，中国人民得到解放的中国；或者是另一个中国，半殖民地半封建的、分裂、贫弱的中国，就是说，一个老中国，一个新中国。两个前途，仍然存在于中国人民的面前，存在于中国共产党的面前，存在于这次代表大会的面前。
大会通过新的党章，第一次确定了以毛泽东思想作为全党一切工作的指针。选举产生了新的中央委员会，改组了党的领导层。新党章取消了总书记的职位，代之以中央委员会主席，毛泽东当之无愧成为这个主席。在中共44名中央委员中，张闻天排在22位之后，王明和博古则分别排在第43和44位。
这次会上，有一位代表向主席台递了一个条子，毛泽东看后，即向大家宣布这个条子，要求在新党章中写上一条：“不能轻率的扼杀一个党员的政治生命。”毛泽东说：“这个条子的署名虽然是个人，其实代表了不少受到委屈的同志。我们对被伤害的同志要脱帽鞠躬！承认冤枉了好人，一定做好平反工作，请求原谅。如果人家还不谅解，我们就不要挺腰抬头。”
1945年７月１日至５日，黄炎培先生偕褚辅成、冷僪、左舜
生、傅斯年、章伯钧六人访问延安，毛泽东先后几次和他们促膝交
谈了中国社会、政治形势与发展的种种问题。有一回，毛泽东问黄
炎培这次来延安的感想如何？
黄炎培答：我生六十多年，耳闻的不说，所亲眼看到的，真所谓“其兴也悖焉”，“其亡也忽焉”，一人，一家，一团体，一地方，乃至一国，不少单位都没有能跳出这周期率的支配力。大凡初时聚精会神，没有一事不用心，没有一人不卖力，也许那时艰难困苦，只有从万死中觅取一生。既而环境渐渐好转了，精神也就渐渐放下了。有的因为历时长久，自然地惰性发作，由少数演为多数，到风气养成，虽有大力，无法扭转，并且无法补救。也有为了区域一步步扩大了，它的扩大，有的出于自然发展，有的为功业欲所驱使，强求发展，到干部人才渐见竭蹶、艰于应付的时候，环境倒越加复杂起来了，控制力不免趋于薄弱了。一部历史，“政怠宦成”的也有，“人亡政息”的也有，“求荣取辱”的也有。总之没有能跳出这周期率。中共诸君从过去到现在，我略略了解到了的，就是希望找出一条新路，来跳出这周期率的支配。
毛泽东非常自信地回答：我们已经找到新路，我们能跳出这周期率。这条新路，就是民主，只有让人民来监督政府，政府才不敢松懈。只有人人起来负责，才不会人亡政息。用民主来打破历代从艰苦创业到腐败灭亡的“周期率”，跳出这种兴亡周期率。
